新藥研發策略與項目評估的科學考量

轉自：佰傲谷

新藥的創新分為以下六種：1）靶點創新，首次發現靶點與特定疾病存在因果關系。通過干預該靶點的生物活性或功能，可以達到治療該疾病的目的。比如：首次發現PD-1在腫瘤免疫治療的作用。2）分子實體創新，通過改造和篩選得到與之前發現的同類分子結構具有差異的新分子實體，如繼 Keytruda之后上市或在研的PD-1或PD-L1抗體分子。3）治療方式創新，這是同一生物學靶點，采用不同的干預方式實現疾病治療的目的，比如針對某一靶點，采用抗體、小分子藥物、RNAi、CAR-T等不同的治療方式。4）用于某一適應癥的藥物被開發用于治療另一種新的疾病，比如降糖藥利拉魯肽，增加新適應癥治療肥胖癥。5）采用了新的劑型，從而賦予了分子新的治療效果和安全性，比如由普通片劑，做成緩釋片。6）治療方法創新。典型的例子是聯合用藥，把幾種作用機制不同的藥物聯合在一起用于某種特定疾病的治療，如HIV的雞尾酒療法，或PD-1抗體聯合化療藥物、分子靶向藥物、溶瘤病毒、抗體分子的聯合療法。

研發策略的確定

科學地考量研發策略，首先需要基于現有的治療領域以及現有產品，選擇擬擴展的疾病或適應癥進行分析。分析各疾病的流行病學特點是怎樣的？標準治療是什么？臨床上未滿足的臨床需求是什么？MNC或國內領頭公司的策略如何？這些分析對于后期是否對新藥項目的Go 或 No go的決策很重要。

未滿足的臨床需求主要有四個方面，臨床上發現的疾病無藥可治，現有藥物在有效性和安全性上存在重大不足，現有藥物存在價格過高，對醫療保險及病人經濟負擔過重，以及現有藥物在使用的方式方法上對醫生、患者存在巨大的不便利性?；谖礉M足的臨床需求以及患者數，了解疾病領域機會所在。如果疾病患者數多，而且未滿足臨床需求高，那么機會是比較多的。如果未滿足需求很高，但是患者數少，這一點，也不容忽視，比如罕見病，目前監管機構有利好的政策，比如可以加快審評審批，在美國還有減稅等政策。

如果一個產品既可以開發大患者群的適應癥，同時也能開發罕見病，那么可以考慮先以罕見病上市，大適應癥后上市。這需要我們對疾病的病因以及靶點的特點有深刻認識，才能尋找到或者不錯過這樣的機會。

對于患者數多，或者患者數少，但是未滿足需求少，通常不建議。舉例說明，一家公司有一個抗栓的產品，在心內科推廣的比較好。根據患者數和未滿足需求，可以選擇進入相鄰的治療領域，比如抗凝或心衰進行項目組合擴展。

項目評估的科學考量

創新項目的評估是一項專業度極高的工作，需要多個部門的協助，進行立體，多層次的信息收集，加工和總結，并最終做出決策。醫藥創新項目的成功存在巨大的不確定因素，評估工作并不能確保任何項目都成功，但可以有效幫助開發者避免低級錯誤，降低系統性風險，提高成功的可能性。

技術評估是項目評估的核心工作。通過對數據的深度挖掘，判斷項目數據的真實性和結論的可靠性，分析現有數據是否支持項目的進一步開發或合作，并依據現有數據初步預測未來項目的成功率。

醫藥研發項目數據可分為臨床前數據和臨床數據兩大的部分。雖然監管機構都出臺了相應的臨床前和臨床數據的開發指南，但在具體的項目評估工作中，我們還是需要通過對數據的總體分析來判斷成藥性和預測臨床成功的可能性。

技術評估中，TPP/CDP/以及臨床數據的評估是關鍵的步驟。項目的醫學評估，首先是項目的背景情況分析和總結，分析疾病及適應癥背景包括病因/流調/SoC/ 未滿足臨床需求/現有產品的策略。項目的TPP和CDP是怎樣的？需要對項目臨床開發數據進行分析和總結，包括了解項目進入到什么階段了？I期，II期還是III期？越到后期，不確定性越少，成功率越大。研究設計怎樣？臨床試驗記錄的完整、真實、可靠？療效和安全性如何？是否達到首要終點和關鍵次要臨床終點？統計方法是否恰當？其CDP是否能達成TPP？TPP是否需要達到了best case 才有競爭力，如僅滿足base case是否就要放棄項目？項目的競爭力分析，這需要協助商業團隊做市場及管線競爭分析，需收集收集競品TPP，并進行比較，評估候選項目是否具有競爭力，和商業團隊一起收集KOL的反饋。

下一步，如果評估下來結果比較好，有合作的意向，需要做詳細的開發計劃，協助注冊團隊進行注冊策略的分析，擬定臨床開發計劃CDP， 包括生命周期管理，場景分析及策略。最后，基于整體策略從臨床角度決定Go/No go？臨床價值怎樣？是否可以和競品有效區分？存在的風險如何？獲益是否大于風險？這些都是要考慮的。

作為藥物臨床開發中有效的工具，目標產品概況（TPP）和臨床開發計劃（CDP）有助于在臨床開發中系統的考量科學、商業、臨床研究設計、監管部門的要求，以及決策節點的選擇及決策標準等，這會極大地提高決策的科學性。

TPP是新藥開發的明確目標，是制定CDP的基礎，而CDP是達到TPP所規劃目標的線路圖。TPP秉承“以終為始”的開發理念，確保開發項目效率的同時，通過對未來產品特點的具體描述，為其臨床開發計劃設計“愿景”。最理想的狀況是與最后申報NDA的藥品說明書一致，雖然很難做到毫無偏移，但制定TPP不僅有助于對未來可能面臨的臨床結果預先設定“生殺”標準，也有助于跨部門溝通與團隊共建。CDP參照科學及商業依據布局，需要多學科、多個團隊通過不懈思索與努力，花費大量時間和精力來制定、實施、評估，是新藥臨床開發中的重要文件。

TPP的內容包括基本信息，MOA，開發適應癥，給藥方式，給藥劑量，給藥周期，療效預期，安全性預期，注冊路徑， PTS（技術成功概率）。TPP是動態的，不是一成不變的，隨科學進展，法規變化，臨床前及臨床數據累積進行更新和修訂。

CDP整合臨床，臨床前及CMC整合的開發路徑；臨床的內容涵蓋從I期到II期POC，到關鍵III期臨床的研究設計，研究終點，樣本量，觀察時間，以及期中和最終分析的timeline, 此外，臨床試驗過程中，會有藥學的變更，或是重大變更，或是一般變更，是否藥學研究比對研究足夠？還是需要動物研究甚至臨床橋接研究？這些都是需要考量的。

除了技術層面的評估以外，還需要進行以下幾方面的評估。商業評估， 商業團隊做business case, 進行更深入的分析，與更多的KOL進行相關的調研，對產品未來商業化的價值給一個明確的銷售預測。注冊策略評估包括項目獲得加快審評審批的可能性；注冊成功率以及與監管的溝通紀錄；知識產權評估包括：1）法律狀態分析：如優先權日、審查階段、進入國家、專利權歸屬等。2）專利核心分子結構與競爭對手結構比對。3）FTO分析：專利要求，競爭對手類似權利要求，可能侵權分析。

財務評估，財務會從成本的角度，比如開發成本，合作成本等，根據成本數據，財務會做一個P&L（profit & loss）模型，這個模型會對產品在上市后整個的生命周期進行P&L的預測，可能會從上市一直到專利過期，通常是可能8~10年左右的整個產品生命周期的p&l的預測。財務也會用另外一個財務模型叫 NPV net presents value凈現值模型。這個財務模型就是每年的 p&l的數值折成目前的現金流進行的一個測算。這個NPV會決定了我們合作的項目的價值。通過NPV的這個值可以幫助管理層在判斷這個項目是否值得往下繼續推進。

團隊的創新和執行力評估，可從以下3個方面著手：1）核心團隊的完整性：即公司的高管團隊是否涵蓋了早期研發、臨床前開發、臨床開發甚至生產、銷售的核心環節。2）核心團隊人員是否具有完整新藥開發經歷。3）公司成立后項目推進能力：是否在特定的時間段內完成了公司項目價值提升，如獲得臨床候選物、完成臨床前開發或進入臨床等。

案例分析

下面介紹一個失敗的案例：2020年年底，由于GALACTIC試驗失敗， 安進砍掉合作達十多年的心衰新藥項目，歸還給Cytokinetics。安進為何有這個合作？又為何砍掉這個項目？安進的心血管產品包括降脂藥，evolocumab,以及心衰藥Ivabradine,一個與施維雅合作的于2015年獲批的產品。而Cytokinetics的藥物OM，是這個靶點開發最快的。它具有獨特的作用機制，選擇性心臟肌球蛋白激活劑，加心肌收縮持續時間、改善心肌功能、并提高泵血能力，具有first in class 的潛力，有可能成為安進心血管領域生命周期管理重要的組成部分。

心衰領域的疾病情況是這樣的：流行病學方面，慢性左心衰患病率為1.5%~2.0%，≥70歲人群患病率≥10%，心衰患病率呈不斷上升的趨勢。心衰是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，死亡率和再住院率居高不下，在中國，住院心衰患者的病死率為4.1%。58.9%患者會在出院后2周內再次入院， 12.5%的心衰住院患者會在出院后30天內再次入院。心衰存在很大的未滿足的臨床需求：目前藥物僅改善患者癥狀，對心臟損傷無明顯改善，無法控制病情進展。對于終末期心衰患者，心臟移植是目前唯一有希望的治療選擇，而中國目前至少有10萬例心衰患者急需心臟移植，但每年開展的心臟移植手術僅幾百例。標準治療是腎素血管緊張素系統抑制劑ACEI/ARB，Beta blocker和醛固酮受體拮抗劑是治療慢性心衰的金三角。近幾年獲批的產品包括腦啡肽酶/ACE抑制劑；SGLT-2抑制劑；可溶性鳥苷酸環化酶激動劑?？梢钥吹?，藥物研發或BD這個心衰的領域是有充分的理由的。OM的CDP，有11個1期臨床研究，300例受試者，對PK/PD 特征探索得比較充分，7個2期臨床研究，1400個受試者，對劑量進行探索。另外還有兩個大樣本量的III期臨床研究，GALACTIC-HF研究以及METEORIC-HF研究。GALACTIC-HF研究是OM臨床開發項目中的第一個III期研究，2016年末開始入組，全球超35個國家總計納入8256例NYHA II-IV級的心衰患者，目的是評估標準治療基礎上加用OM在射血分數降低的心衰患者中的臨床效果。首要終點是心衰事件或心血管死亡的復合終點（首先發生的事件）。關鍵次要終點是心血管死亡。試驗達到了主要終點。中位隨訪21.8個月后，在接受標準護理的患者中，與安慰劑相比，OM在主要復合終點的風險在統計學上顯著降低（HR=0.92；p=0.025）。正常情況下，達到臨床試驗的主要療效終點就被認為是一個勝利。但是，該藥物并沒有達到試驗的次要終點，在心血管死亡時間方面沒有觀察到統計學意義上的降低。

這個項目失敗的原因有幾個考量。首先，關鍵首要終點未達成科學層面的可能原因：第1，是否存在難以避免的失敗的原因？OM作用靶點的基礎研究尚未充分，這個靶點對心衰是否有因果關系尚待更多的數據去證明。由于對于疾病復雜的病因沒有充分的了解或缺乏可預測的臨床前體內和體外有效性模型引起的失敗的難以避免的。激活心臟肌球蛋白這通路是否是因為缺乏足夠的科學進展或證據而導致的未能達成降低心血管死亡率而失??？如自主研發，BD也是存在不確定性，BD越早進入，風險越高，越往后，風險越低，但是成本會更高。

第2，是否存在可以避免的失敗的原因：設計層面：受試者的選擇是否恰當？劑量選擇是否準確？或者還有其它原因？執行層面：是否存在一些運營方面的問題？其次，商業層面原因：首要終點達成，但關鍵次要終點未達成，沒有達到預先設定的TPP。相比降低風險，公眾更關注降低死亡率，而沒有達到次要終點就讓人對這款藥物的發展前景產生質疑。而競品諾華的Entresto ent以及阿斯利康的達格列凈皆證明可降低心血管死亡。即使上市，也不會有優勢，No go是最佳的選擇。因此，安進終止這個項目。

新藥研發策略的確定和項目評估需多部門共同合作，科學考量是關鍵。TPP/CDP是重要的分析和評估工具，并且需深入和客觀的分析研究資料，靶點的基礎研究是否充分，早期和晚期研究的設計如何，分析病人、劑量和研究終點的選擇是否合理，并且關注療效和安全性包括免疫原性等等。

參考文獻

1.創新醫藥項目的核心價值評估。

https://mp.weixin.qq.com/s/qM44Oiaah12jDExifkQZRw

2.Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure. N Engl J Med. 2021 Jan 14;384(2):105-116